3/ Enzymes, environnement, pathologie moléculaire

LC BUI, F BUSI, F DESHAYES, JM DUPRET, E PETIT, J RENAULT (Bioprofiler resource), F RODRIGUES LIMA, M VIGUIER

Nous cherchons à caractériser aux niveaux moléculaire et fonctionnel les interactions entre xénobiotiques et voies enzymatiques.

Nos travaux portent principalement sur l’impact de composés leucémogènes (benzène, étoposide,…) sur la tyrosine phosphatase PTPN2, l’histone acétyltransférase CREBBP et l’histone méthyltransférase SETD2.

Nous étudions également les impacts structuraux, moléculaires, et fonctionnels de mutations pathologiques (notamment oncogènes) affectant ces enzymes.

PTPN2, CREBBP et SETD2 jouent un rôle clé dans la signalisation cellulaire et les processus épigénétiques et il a été montré qu’elles sont impliquées dans l’hématopoïèse normale et maligne. Nous avons établi, grâce à différentes approches moléculaires et cellulaires que certains métabolites quinoniques leucémogènes altèrent de manière irréversible les fonctions de ces enzymes. Ces effets, qui sont le résultat de la modification covalente de cystéines à rôle catalytique ou structural, ont un impact sur la signalisation cellulaire et sur la modification épigénétique des histones. En parallèle, nous avons mené des approches structurales et enzymatiques qui nous ont permis de caractériser, pour la première fois, la structure d’un mutant pathogène de PTPN2 (C216G) ainsi que l’impact fonctionnel de cette mutation.

Développement d’approches techniques (dosages enzymatiques, détection et caractérisation de molécules) dédiées à des problématiques de toxicologie et d’écotoxicologie et valorisation de la ressource Bioprofiler de la plateforme Métabolisme de l’Unité (Linh-Chi BUI, Justine RENAULT).