2/ Stress cellulaire et nucléolaire
P ROUSSEL, V SIRRI ROUSSEL, J RENAULT (Bioprofiler resource)
Nous étudions les effets des xénobiotiques (en particulier des composés aromatiques comme les naphtoquinones) sur des cellules en culture. Ces composés peuvent induire un stress cellulaire que nous analysons via la perturbation des activités nucléolaires et du cycle cellulaire. Récemment, nous avons pu montrer que certaines naphtoquinones, comme la ménadione et la plombagine, inhibent l’activité des sirtuines (déacétylases de classe III NAD+-dépendantes) in vivo et in vitro par arylation de sulfhydryles au niveau du site actif qui est fortement conservé chez toutes les sirtuines. L’inhibition de l’activité catalytique de Sirt7, sirtuine nucléolaire, aboutit à la répression de la transcription ribosomique [observée figure ci-dessous par l’inhibition de l’incorporation de 5-FluoroUridine (5-FU)] ainsi qu’à l’arrêt de la maturation des pré-ARN ribosomiques.
L’inhibition de Sirt2 par la plombagine (PL) induit un défaut de division cellulaire (figure ci-dessous) qui résulte en particulier d’une hyper-acétylation de l’a-tubuline entrainant des conséquences sur le fuseau mitotique.
Les sirtuines sont des acteurs importants de plusieurs processus biologiques allant du métabolisme glucidique et lipidique au contrôle du cycle cellulaire. Il apparaît que la modification de l’activité des sirtuines conduirait à la répression de nombreuses voies moléculaires conduisant à des maladies liées à l’âge comme les maladies cardiovasculaires, le diabète, les maladies neurodégénératives et le cancer. Les effets des naphtoquinones sur les sirtuines ouvrent donc de nombreuses perspectives de recherche.