Dégénérescence, Neurotransmission, Stress et Vieillissement

Notre premier axe de recherche porte sur les aspects génétiques et cellulaires des dégénérescences affectant les systèmes nerveux et cardiaque. Pour l’étude de la maladie de Parkinson, nous nous intéressons à plusieurs gènes déjà connus pour être impliqués dans des formes familiales et sporadiques de la maladie (en particulier SNCA qui code pour l’α-synucléine, DJ-1 et LRRK2), dans le but de mieux comprendre comment ces gènes sont impliqués dans la progression de la pathologie et la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Dans le cas de l’ataxie de Friedreich, la maladie est due à une diminution de l’expression de la frataxine, une protéine mitochondriale impliquée dans la biosynthèse des clusters fer-soufre (ISC). Nous étudions comment le déficit en frataxine impacte ce processus mitochondrial essentiel et entraine en conséquence de multiples dysfonctionnements cellulaires. Concernant les cardiomyopathies, notre objectif est d’utiliser la drosophile comme outil de validation de nouveaux gènes et mécanismes via le criblage fonctionnel de gènes candidats identifiés chez les patients.

Cet axe est consacré à l’identification et à l’évaluation in vivo d’approches thérapeutiques, dans des modèles de la maladie de Parkinson et de l’ataxie de Friedreich chez la drosophile. Nous développons essentiellement deux types d’approches :

1) le criblage pharmacologique de molécules candidates, qui sont soit sélectionnées sur la base de leurs effet connus sur des processus affectés dans les pathologies qui nous intéressent (tels que le stress oxydant, des perturbations de la fonction mitochondriale ou de l’homéostasie du fer…) ou des molécules qui sont issues de criblage haut-débit sur des modèles in vitro ou in silico réalisés par nos collaborateurs

2) la recherche et l’évaluation de peptides thérapeutiques. Nous recherchons en particulier des peptides interférents qui permettent de déstabiliser des interactions entre deux protéines participant aux processus physiopathologiques. Cette partie bénéficie de l’expertise de l’équipe TMP2I de l’unité.

Les conditions environnementales peuvent avoir un impact fort sur la longévité et les maladies neurodégénératives liées à l’âge. Nous nous y intéressons sous deux angles :

1) L’impact à long terme, maintenus sur plusieurs générations soit transgénérationnels, que peuvent avoir des variations de facteurs environnementaux sur le vieillissement de l’organisme

2) Les effets d’une exposition environnementale à des composés neurotoxiques. Un risque accru de développer la maladie de Parkinson a été observé en particulier chez les agriculteurs qui ont été exposées pendant une longue période à des pesticides. La drosophile est un organisme modèle particulièrement pertinent pour étudier le lien moléculaire entre l’exposition aux pesticides et la maladie de Parkinson.