Régulation de la Glycémie par le Système Nerveux Central (REGLYS)

Les nutriments et en particulier les lipides modulent la régulation de l’homéostasie glucidique via leurs effets sur le système nerveux central, ou « lipid sensing », et conduisent à des modifications du contrôle nerveux de la sécrétion et l’action de l’insuline, du comportement alimentaire et des dépenses énergétiques.  Nous avons mis en évidence le rôle prépondérant d’une enzyme responsable de l’hydrolyse des lipides, la lipoprotéine lipase, dans le lipid sensing cérébral  (Laperrousaz et al.Front Endocrinol 2018 ; Laperrousaz  et al. Diabetologia 2017; Picard et al. Molecular Metabolism 2013). Nous avons également participé à mettre en évidence le rôle de la protéine ACBP (Acyl-Co-A binding protein) dans le contrôle de la prise alimentaire et du poids corporel lors d’une administration par voie intraveineuse (Bravo-San Pedro et al. Cell Metab 2009), et explorons désormais les effets de cette protéine au niveau du bulbe olfactif de souris. Nous nous sommes également intéressés à l’enzyme Elovl2, une élongase des acides gras à longues chaînes. Nous avons montré que cette enzyme spécifique de la synthèse endogène de l’acide docosahexaénoïque (DHA) était dérégulée in vitro dans des conditions de gluco-lipotoxicité (quand la sécrétion d’insuline est également diminuée), et que le rétablissement de son expression via une approche virale conduisait à une restauration de la sécrétion d’insuline (Bellini et al. Diabetologia 2018, Cruciani-Guglielmacci et al. Mol Metab 2017), via une diminution de l’accumulation de céramides. Nous avons ensuite montré que les souris déficientes en Serine Palmitoyl transferase 2 au niveau hépatocytaire sont protégées contre l’obésité induite par un régime hyperlipidique, et de l’intolérance au glucose qui en découle. Les mécanismes impliquent une moindre absorption intestinale des lipides à cause de la perturbation de la composition en acides biliaires, produits par le foie (Lallement et al. BBA lip 2023). En plus des modèles animaux d’obésité et de diabète de type 2, nous avons développé des modèles MASH (stéatose hépatique liée au métabolisme) afin de tester des molécules candidates dans le traitement de la pathologie. Enfin, nous participons à une étude sur le rôle de la néoglucogénèse intestinale dans le renforcement comportemental de l’anorexie. Notre hypothèse est que la production de glucose dans la veine porte, stimulée par la restriction calorique, pourrait favoriser l’adaptation au manque chronique d’énergie par ses effets sur le système nerveux central.

Dialogue inter-organes

A jeun, notre odorat est très sensible aux odeurs alimentaires qui nous permettent d’apprécier ce que nous mangeons. Le premier symptôme des personnes souffrant de perte olfactive (anosmie, hyposmie) est la perte du plaisir alimentaire. Chez tous les mammifères, le système olfactif permet à la fois de détecter et de coder les informations olfactives (notamment les odeurs alimentaires) et de contrôler certains mécanismes de régulation de la balance énergétique.

Nous avons démontré chez la souris l’existence d’un nouvel axe neurométabolique entre le bulbe olfactif et le pancréas, incluant un relais hypothalamique par le LHA (lateral hypothalamic area) et le PVN (paraventricular nucleus) qui contrôle les systèmes nerveux sympathique et parasympathique (Montaner et al., 2023 Molecular Metabolism et Montaner et 2024, Nature Communications). Nous avons montré que cet axe est régulé par une signalisation de l’incrétine Glucagon Like Peptid-1 (GLP-1) dans le bulbe olfactif, ce qui ouvre la possibilité d’analyser les mécanismes centraux induits par des pharmaco-mimétiques de ce système comme l’Ozempic^R ou le Wegovy^R (antidiabétiques qui induisant une perte de poids) dont les actions cérébrales sont méconnues.

Nous utilisons des modèles murins de l’obésité obtenue par régime hypercalorique (Western Diet) que nous comparons à des souris normopondérées de même âge. Nous continuons à étudier le système GLP-1 / GLP-1 Receptor par des techniques pharmacologiques ou pharmacogénétiques et ses conséquences sur la régulation du métabolisme énergétique et le comportement olfactif. Enfin, nous étudions également le devenir de l’activité cérébrovasculaire chez des souris obèses (Soleimanzad et al., in press International Journal of Obesity).

Associations de patients

Hirac Gurden accompagne les associations « Anosmie.org » (développement d’un protocole de rééducation olfactive pour les personnes souffrant de troubles de l’odorat), « Culture et Hôpital » (création d’un atelier de stimulation olfactive en gériatrie, EHPAD) et le groupe Miam-Miam (jeu de l’oie olfactif pour les enfants souffrant de troubles de l’oralité alimentaire, Hôpital Debré, Paris).

Voie neurométabolique entre le bulbe olfactif et le pancréas dépendant de la signalisation GLP-1 et régulant l’insulinémie et la glycémie (Montaner et al. 2024, Nature Communications)

Les mécanismes moléculaires des troubles métaboliques tels que le diabète de type 2 et l’obésité s’avèrent similaires à ceux des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (MA). Par conséquent, nous cherchons à comprendre les facteurs associés aux déficits cognitifs, au diabète et à l’obésité pour des stratégies de gestion et de prévention ciblées. L’altération de certaines voies de signalisation peut être caractérisée par un axe cerveau/pancréas/tissu adipeux reliant le dysfonctionnement des cellules bêta et des adipocytes aux altérations cognitives. Nous avons démontré que la kinase DYRK1A est non seulement impliquée dans les déficits de la neurogenèse, de l’apprentissage et de la mémoire, mais également dans l’inflammation, le métabolisme glucidique et lipidique. Afin d’étudier plus en détail le rôle des voies de signalisation impliquant DYRK1A sur l’axe cerveau/pancréas/tissu adipeux, nous nous appuierons sur nos résultats antérieurs démontrant les effets positifs d’une molécule aux effets neuroprotecteurs et neurotrophiques (dépôt de brevet en cours) sur l’expression de DYRK1A et les troubles cognitifs.

Ramification de la microglie